Co jsou SCI ?

           Syndromy chromosomální instability
           Klinické příznaky
           Laboratorní charakteristiky
           Diagnostika
           Prevence a léčba
           Riziko pro příbuzné
           Výskyt SCI v populaci


Syndromy chromosomální instability

jsou autosomálně recesivně dědičné choroby, jejichž společným rysem je porucha obnovy DNA. Do této skupiny chorob patří:
  • ataxia telangiektasia (AT, Louis-Barové syndrom)
  • Nijmegenský syndrom lomivosti (NBS, Seemanová II syndrom)
  • Fanconiho anemie (FA)
  • Bloomův syndrom (BS)
  • Xeroderma pigmentosum (XP)
  • Wernerův syndrom (WS)

Různé genové mutace jsou odpovědné za nedostatečnou schopnost upravovat trvale vznikající změny genetického materiálu a za vysokou přecitlivělost buněk vůči mutagenům (např.  ionizačnímu záření, a to především vůči rtg u AT, NBS, BS, XP, méně pak u FA, ale i vůči UV-záření u XP, BS, WS, méně pak u AT a NBS a vůči chemickým mutagenům u FA, méně u NBS a AT).

Porucha obnovy (reparace) DNA se projevuje neschopností organismu odolávat bez zdravotních následků delšímu či opakovanému styku s výše uvedenými mutageny. Buňky, jejichž DNA byla působením mutagenů poškozena resp. změněna a jež nemají v důsledku SCI schopnost reparace, se mohou stát např. základem rakovinového bujení. Jiné klinické příznaky SCI naleznete v dalším odstavci.

Syndromy chromosomální instability patří mezi poměrně vzácné choroby (viz tabulka výskytu), a proto jsme v naší Společnosti vzhledem k desetimilionové populaci České republiky spojili zájemce o svépomocné sdružení pro všechny SCI dohromady.

zpět nahoru



Klinické příznaky SCI

Porucha reparace DNA se nejvíce projevuje u buněk, které se rychle dělí, jako jsou lymfocyty, pohlavní buňky a buňky ostatních orgánů v období růstu. Proto jsou společnými projevy SCI:

  • různé stupně poruchy imunity s opakovanými infekty
  • méněcennost tkáně bronchů dále zhoršuje sklon k respiračním infektům
  • poruchy pohlavního zrání s následným infantilismem i mentálním
  • různé stupně růstových poruch někdy již prenatálních
  • zvýšené riziko nádorových onemocnění zejména leukémií a lymfomů
  • kožní pigmentace a depigmentace po ozáření UV a rtg
  • hyperreakce na některá léčiva s cytostatickým účinkem

zpět nahoru



Laboratorní charakteristiky SCI

  • snížené hladiny imunoglobulinů, B a T lymfocytů
  • chromosomální instabilita - četné chromosomální i chromatidové zlomy a přestavby chromosomů
  • zvýšená citlivost vůči záření (hyperradiosensitivita) - enormní nárůst zlomů a přestaveb po ozáření rtg, UV a styku s radiomimetickými chemikáliemi a alkyláty

zpět nahoru



Diagnostika SCI

Syndromy chromosomální instability lze diagnostikovat na molekulárně genetické úrovni již před narozením, pokud jejich výskyt na základě rodinné anamnézy očekáváme. Při prvním výskytu SCI v rodině může být rozpoznání této vzácně se vyskytující choroby obtížné, jak dosvědčuje průměrný věk pacienta při stanovení diagnózy SCI, který se pohybuje kolem 7 - 8 let, kdy je klinický obraz již plně rozvinut. Tím je však výrazně pozdrženo zavedení účinné prevence nádorových onemocnění i léčby opakovaných respiračních infekcí. Přitom tzv. signální příznak může na správnou diagnózu upozornit již záhy po narození. Tyto příznaky SCI by měly být "signálem" k nastartování diagnostického procesu a po potvrzení diagnózy a případné DNA analýze indikací k zahájení včasné léčby a prevence.

Mezi nejběžnější signální příznaky, které je možné pozorovat v nejméně 90% případů často již od narození, nejpozději však do 6 let věku pacienta, patří u jednotlivých syndromů:

  1. ataxia telangiektasia (AT) - poruchy rovnováhy, vrávoravost
  2. ataxia telangiektasia (AT) - vysoká hladina alfafetoproteinu
  3. Nijmegenský syndrom lomivosti (NBS) - kongenitální mikrocefalie
  4. Fanconiho anemie (FA) - porodní váha do 3000 kg
  5. Fanconiho anemie (FA) - radiální anomálie
  6. Fanconiho anemie (FA) - snížený střední objem erytrocytů
  7. Bloomův syndrom (BS) - kongenitální mikrocefalie
  8. Bloomův syndrom (BS) - hypotrofie
  9. xeroderma pigmentosum (XP) - kožní pigmentace
  10. Wernerův syndrom (WS) - skleroderma

zpět nahoru



Prevence a léčba

Specifická léčba příčiny SCI (etiologická léčba) dosud neexistuje. Léčíme podle příznaků opakované infekce a především klademe důraz na prevenci infekcí a nádorových onemocnění. To v praxi znamená trvalou imunosubstituci, důslednou ochranu před ionizujícím zářením a vzhledem k chromosomální instabilitě je doporučována trvalá medikace vitaminem E a kyselinou listovou (Acidum follicum) v dávkách dle tělesné hmotnosti. V případě vyvinutí nádoru je přísně zakázána radioterapie a radiomimetická cytostatika. Ostatní cytostatika musí být podávána v minimálních dávkách (1/10) a jejich snášenlivost pacientem opatrně testována podle Nijmegenského protokolu. Transplantace kostní dřeně není s ohledem na  poruchu reparace DNA doporučována.

zpět nahoru



Riziko pro příbuzné

Pacienti s SCI jsou homozygoti a všichni jejich rodiče heterozygoti (přenašeči) odpovědné mutace. Mezi zdravými sourozenci pacientů je 66% heterozygotů, mezi prarodiči, strýci a tetami je 50% přenašečů, mezi pratetami, prastrýci a bratranci a sestřenicemi je 25% přenašečů. V celé populaci tvoří přenašeči SCI nejméně 2-3 %, tzn. 200-300 tisíc obyvatel ČR.

Přenašeči jsou klinicky nerozpoznatelní a nemají subjektivní obtíže. Od středního věku mají zvýšené riziko výskytu maligního nádoru, zejména nejsou-li chráněni před ionizujícím zářením a není-li jejich hladina chromosomální instability kontrolována.

Významné dilema nastává u žen, jež jsou přenašečkami mutací AT a NBS, neboť ačkoli mají 5-10krát vyšší riziko rakoviny prsu, nemohou být s ohledem na zmiňovanou hyperradiosensitivitu vystavovány pravidelným mamografickým kontrolám.

Každý sourozenec pacienta s SCI má 25% pravděpodobnost být rovněž nemocen, 50% pravděpodobnost být přenašečem a 25% pravděpodobnost mutovaný gen nezdědit a být zdravým homozygotem.

zpět nahoru



Tabulka četnosti výskytu SCI
Název onemocnění Výskyt v populaci
AT 1 : 30-40 tis.
NBS 1 : 60-70 tis.
FA 1 : 300 tis.
XP 1 : 1 mil.
BS 1 : 1-2 mil.
WS 1 : 2-3 mil.